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病例解析|帕米帕利(PARPi after PARPi)在铂耐药复发性卵巢癌患者中的高效后线治疗

来源: 2022-12-05 20:59:47

 

张玮教授Gsb帝国网站管理系统

华中科技大学附属同济医院妇产科妇科肿瘤专科主治医师Gsb帝国网站管理系统

湖北省临床肿瘤学会(ESCO)妇科肿瘤专家委员会委员Gsb帝国网站管理系统

湖北省抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员Gsb帝国网站管理系统

湖北省抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员Gsb帝国网站管理系统

2008年获得“国家建设高水平大学联合培养博士”资格赴美国华盛顿大学(university of Washington)做访问学者一年余。Gsb帝国网站管理系统

从事妇产科临床工作,对妇产肿瘤常见多发疾病的诊治积累了较为丰富的临床经验,擅长各种妇科肿瘤腹腔镜手术。并参与多项国家重点科研项目的研究和临床项目的研究。Gsb帝国网站管理系统

患者病程简述Gsb帝国网站管理系统

基本情况Gsb帝国网站管理系统

徐女士,55岁,因“浆液性乳头状腺癌”综合治疗后第三次复发,于2019年10月入院。Gsb帝国网站管理系统

生育史及月经史Gsb帝国网站管理系统

G7P2A5,12岁初潮,5/30天,量中,无痛经史,48岁自然绝经。Gsb帝国网站管理系统

初始治疗(手术治疗及术后辅助治疗)Gsb帝国网站管理系统

2017年1月因盆腔包块在当地中心医院行手术治疗(具体术式不详)。术后病检结果回报:卵巢浆液性乳头状腺癌,术后辅助药物化疗:多西他赛+奈达铂*8程。术后复查CA125结果正常,术后盆腔检查缺。2017年门诊常规恶性肿瘤术后随诊。疗效评估:CR?Gsb帝国网站管理系统

第一次复发及治疗(二线治疗)Gsb帝国网站管理系统

2018年05月查CA125:76.62 U/ml↑,盆腔检查缺,当地医院诊断复发,故再次给予多西他赛+奈达铂*6程,治疗结束后于2018年11月复查CA125:16.62 U/ml↑,继续门诊随诊。疗效评估:CR?Gsb帝国网站管理系统

第二次复发及治疗(三线治疗)Gsb帝国网站管理系统

2019年03月当地医院随诊,复查CA125:263 U/ml↑,04月17日复查盆腔CT:盆腔左侧肿瘤复发可能。当地医院更换药物化疗:伊立替康+奈达铂*4程治疗。Gsb帝国网站管理系统

第三次复发及治疗(四线治疗)Gsb帝国网站管理系统

2019年08月行腹部MRI提示:直肠前间隙腹膜反折处,左下腹膜可见结节状强化,最大直径约1.2cm,考虑腹膜后种植转移可能,疗效评估:PD。2019年10月03日复查CA125:680 U/ml↑,肿瘤标记物明显升高,结合MRI+CA125考虑再次复发,疗效评估:PD考虑到前线治疗未使用过卡铂,遂更换化疗方案,于2019年10月给予GC治疗:吉西他滨(D1,8)+卡铂5程治疗,治疗一个月后影像学评估肺部、全腹部CT提示多脏器未见病情进展,CA125:318.6U/ml↑,肿瘤标记物较前下降,5周期治疗结束后复查CA125:100U/ml↑,疗效评估:PRGsb帝国网站管理系统

复发中断治疗后补充治疗Gsb帝国网站管理系统

因疫情耽误治疗3个月(2020年1月中旬至4月),后补充治疗两周期(吉西他滨+卡铂),2020年05月05日复查CA125:275.3U/ml↑,2020年06月08日复查CA125:100.1U/ml↑,影像学检查提示未见明显异常。疗效评估:PRGsb帝国网站管理系统

五线治疗Gsb帝国网站管理系统

第四次补充治疗后肿瘤标记物虽较治疗前下降,但始终未能降至正常水平,在同济医院进一步行基因检测提示:BRCA1胚系突变。2020年07月~2020年11月给予TC方案化疗:白蛋白结合型紫杉醇+卡铂*6周期。2020年10月06日复查CA125:18.5U/ml↑。2020年11月07日复查CA125:13.8U/ml,疗效评估:CRGsb帝国网站管理系统

维持治疗(<6个月)Gsb帝国网站管理系统

2020年12月13日起,奥拉帕利维持治疗(300mg po bid,治疗不规范),2021年03月初,复查CA125:45U/m↑,影像学无变化。2021年3月起,尼拉帕利维持治疗。Gsb帝国网站管理系统

第四次复发及治疗(六线治疗)Gsb帝国网站管理系统

2021年06月21日再次复查CA125:167U/m↑。疗效评估:PD。随后入院治疗,再次入院后评估影像学(-)。考虑到患者主要是弥散的小病灶贡献的CA125升高,前面几线治疗对铂反应敏感,而卡铂已使用多个疗程,因此换用铂类交叉耐药较少的洛铂。遂于2021年06月27日起给予紫杉醇+洛铂全身静脉化疗,治疗过程中动态检测CA125:208.4U/m↑(06月28日)→308U/m↑(07月22日)→457U/m↑(08月14日)。2021年09月06日全腹部增强CT:子宫附件术后改变,阴道残端未见明显异常,较前(2021年06月29日)相仿;肝右侧缘异常密度影,考虑包膜钙化伴少许积液,邻近腹膜稍增厚,较前相仿;脾包膜缘钙化;左侧结肠旁沟高密度影,考虑治疗后改变可能;腹膜稍增厚。疗效评估:PDGsb帝国网站管理系统

该患者为铂耐药性复发患者,针对铂耐药3L+BRCAm/4L+HRD复发患者,NCCN指南推荐PARPi单药治疗1。国内指南推荐PARPi用于3L+BRCAm复发患者,推荐方案为单药或联合PD-1治疗2。综上所述:国内、国际指南均推荐PARPi作为铂耐药复发性卵巢癌治疗方案。而贝伐珠单抗则被国内外权威指南1,2(2021CSCO指南、2021NCCN)共同推荐用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。Gsb帝国网站管理系统

后线治疗(>8个月)Gsb帝国网站管理系统

基于指南推荐,于2021年09月07日更换治疗方案(联合靶向治疗):pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利+贝伐珠单抗,具体方案为pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利40mg po bid+贝伐珠单抗400mg qd。2021年11月03日复查CA125:83U/m↑,治疗完成九个周期,CA125趋于稳定,疗效评估:PR。该方案安全可控,患者无严重不良反应,不影响日常生活。Gsb帝国网站管理系统

临床转归Gsb帝国网站管理系统

2022年02月21日全腹部CT显示,子宫附件术后改变,阴道残端未见明显异常,较前(2021-9-6)相仿。2022年07月20日全腹部CT显示,子宫附件术后改变,阴道残端未见明显异常,较前(2022-2-21)相仿。疗效评估:PRGsb帝国网站管理系统

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二 独特之处

本病例中该患者经历了多线化疗和两次PARPi治疗(奥拉帕利尼拉帕利)后多次复发,其中奥拉帕利与尼拉帕利连续维持治疗一共不足6个月,考虑为铂耐药、对奥拉帕利耐药复发性患者,在>6线治疗中帕米帕利联合贝伐珠单抗仍能快速达到PR,且维持PR状态>8个月,是一项PARPi after PARPi成功治疗的案例。Gsb帝国网站管理系统

目前铂耐药卵巢癌患者缺乏有效的治疗手段,且预后差;但在以往的报道中,抗血管生成药物联合PARPi治疗已显示出良好的疗效。基于抗血管生成药物的作用机制——可诱导瘤体内缺氧状态,进而增加PARPi的敏感性,理论而言,抗血管药物和PARPi可谓“黄金组合”。在PARPi药物选择中,帕米帕利是目前已知唯一的非P糖蛋白底物的PARP抑制剂,具有潜在抗耐药性,细胞实验显示,对于奥拉帕利耐药细胞株,帕米帕利仍然具有抑制作用1-3Gsb帝国网站管理系统

使用帕米帕利+贝伐珠单抗治疗九个周期,CA125快速下降,效果明显,体现了其独特的有效性和抗耐药性,尤其对于BRCAm铂耐药患者,帕米帕利展现出快速起效、强效缓解、延缓复发的特性4。帕米帕利推进PARPi after PARPi后线治疗模式,为多线复发患者带来生的期望。Gsb帝国网站管理系统

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 专家点评

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高庆蕾教授Gsb帝国网站管理系统

华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤主任
国家“万人计划”
科技部“中青年科技创新领军人才”
国家癌症中心卵巢癌质控专业委员会 委员兼秘书
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会妇科肿瘤协作组 副组长
擅长妇科恶性肿瘤手术与综合治疗,研究方向“卵巢癌的精准诊治与临床转化”
以第一完成人获中华医学科技一等奖 1 项
主持十四五重点研发计划1项(首席)和国家自然科学基金 6 项
在 the Lancet Digital Health、J Exp Med、Nature Commun 等杂志发表SCI论文 135 篇,IF>10分 22 篇

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女性生殖器官恶性肿瘤的全球总体发病率呈逐年上升趋势,2020年五大妇科恶性肿瘤(宫颈癌、宫体癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌)在全球的新确诊病例为139.9万例,相关死亡病例为67.2万例5,其中卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一6。2020年世界卫生组织(WHO)统计数据显示,全球每年新确诊卵巢癌病例约为31.4万例6,发病率居妇科恶性肿瘤第3位3;死亡率仅次于宫颈癌,居第2位5,严重威胁我国女性健康。大部分卵巢癌患者确诊时已为晚期,且50%–70%的卵巢癌患者会在一线化疗后复发7,卵巢癌的后线治疗方案决定了患者预后如何。Gsb帝国网站管理系统

目前国内外指南均推荐PARPi作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的治疗方案,可根据患者实际情况选用PARPi单药或联合治疗8,9。帕米帕利是目前已知唯一一个非P糖蛋白底物的PARPi,相较于化疗及其他PARPi,帕米帕利不会被P-糖蛋白泵出,对于P-gp介导的耐药通路存在抗耐药性,同时具有潜在更长的基本控制能力和较轻的不良反应,兼具良好的安全性和耐受性;上述病例也充分体现了帕米帕利的安全性,为患者坚持长期用药提供了可靠保障10Gsb帝国网站管理系统

与其他后线治疗的PARPi相比,帕米帕利对PARP-1/2蛋白的抑制作用具有高度选择性,减少“脱靶效应”的发生,提升患者获益。BGB-290-102研究中显示,帕米帕利在3线治疗PROC(铂耐药复发性卵巢癌)患者,ORR达到31.6%,DoR长达11.1个月,DCR可达94.7%,PFS为6.2个月。非头对头数据表明,与奥拉帕利(ORR:30%、DoR:8.0个月,PFS:5.5个月)和尼拉帕利ORR:29%、DoR:8.3个月)相比,帕米帕利治疗的铂耐药患者获益更佳11-13Gsb帝国网站管理系统

综上所述,在本次病例中,帕米帕利利用其独特的潜在的抗耐药性,在铂耐药、奥拉帕利耐药复发性患者治疗中发挥出优异的疗效,推进PARPi after PARPi后线治疗模式这对于卵巢癌患者来说赢得了一场生死较量,高安全性使得患者长期获益,并且让患者在延长生存的同时提高生活质量。Gsb帝国网站管理系统

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参考文献:Gsb帝国网站管理系统

1. https://equaloCEAn.com/briefing/20220105230109353Gsb帝国网站管理系统

2. Kaiming Sun, et al. Oncotarget. 2018 Dec 14; 9(98): 37080–37096.Gsb帝国网站管理系统

3. AACR 2022 Poster #5338Gsb帝国网站管理系统

4. 2020 ESMO. Poster: 820PGsb帝国网站管理系统

5. Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.Gsb帝国网站管理系统

6. https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancertrends/ovarian-cancer-statistics.Accessed April 29, 2021.Gsb帝国网站管理系统

7. 卵巢癌诊疗规范(2018年版)[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(2):87-96.Gsb帝国网站管理系统

8. 孔北华, 等. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)[J].现代妇产科进展,2022,31(08):561-572.Gsb帝国网站管理系统

9. NCCN Guidelines Version 1.2020: Ovarian Cancer.Gsb帝国网站管理系统

10. Xiong Y, et al. Pamiparib is a potent and selective PARP inhibitor with unique potential for the treatment of brain tumor. Neoplasia. 2020 Sep;22(9):431-440.Gsb帝国网站管理系统

11. 百汇泽®帕米帕利胶囊说明书;数据截至时间2020.8.24日Gsb帝国网站管理系统

12. Niraparib USPIGsb帝国网站管理系统

13. Olaparib USPIGsb帝国网站管理系统

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